Решение команды "Квадрицепс" хакатона DataCon 2025
Виртуальный скрининг ингибиторов киназы DYRK1A для терапии болезни Альцгеймера
- 🎯 О проекте
- 🔬 Методология
- 🏗️ Архитектура
- ⚙️ Установка
- 🚀 Быстрый старт
- 📊 Результаты
- 🔧 Использование
- 📁 Структура проекта
Данный проект представляет собой комплексный pipeline для виртуального скрининга потенциальных ингибиторов киназы DYRK1A - перспективной мишени для терапии болезни Альцгеймера.
После детального анализа шести потенциальных мишеней (Aβ, Tau, TREM2, GSK-3β, DYRK1A, Fyn) была выбрана киназа DYRK1A как оптимальная мишень по следующим критериям:
- ✅ Научная актуальность: DYRK1A участвует в патогенезе БА через фосфорилирование тау-белка и образование Aβ
- ✅ Данные по лигандам: Известны десятки ингибиторов с IC₅₀ в нМ диапазоне
- ✅ Структурная информация: Решены кристаллографические структуры с лигандами
- ✅ Пригодность для in silico дизайна: Классический ATP-связывающий карман
- ✅ Лекарственная перспективность: Селективные ингибиторы уже показали эффективность в доклинических тестах
- Сбор и анализ данных по активности соединений против DYRK1A
- Разработка QSAR моделей для предсказания активности
- Генерация новых молекул с использованием современных ML подходов
- Виртуальный скрининг с молекулярным докингом
- Отбор перспективных кандидатов с оценкой дезирабельности
- Сравнительный анализ 6 потенциальных мишеней БА
- Оценка по 5 критериям: патогенетическая значимость, данные по лигандам, структурная информация, пригодность для in silico дизайна, лекарственная перспективность
- Выбор DYRK1A как оптимальной мишени
- 📖 Подробное исследование: research.md - детальный анализ выбора мишени с научным обоснованием
- Сбор данных: Извлечение данных по активности соединений из ChEMBL
- Расчет дескрипторов: Мордред, PaDEL, RDKit дескрипторы
- Feature selection: Отбор наиболее информативных признаков
- Моделирование:
- Scaffold split для химически корректной валидации
- XGBoost с GPU ускорением
- Optuna для гиперпараметрической оптимизации
- VAE модели: SELFIES и Transformer VAE
- Fine-tuning: DPO и RLHF для улучшения качества
- Docking-guided generation: Генерация с учетом докинга
- Валидация: Проверка химической корректности и уникальности
🔬 Экспериментальные подходы: В процессе разработки были опробованы различные методы генерации молекул:
- VAE модели: SELFIES VAE, Transformer VAE - показали низкую валидность сгенерированных структур
- Fine-tuning: DPO (Direct Preference Optimization) и RLHF (Reinforcement Learning from Human Feedback) - сложность в настройке и нестабильность обучения
- Docking-guided generation: Попытки генерации с учетом docking scores - технические сложности интеграции
✅ Финальный подход: Остановились на fine-tuning предобученной модели (entropy/gpt2_zinc_87m) на 3 эпохи, так как:
- Loss стабильно падал с 2.71 → 0.66 → 0.32
- Дальнейшее обучение могло привести к переобучению
- Достигнута валидность 981 молекулы из 1000 сгенерированных
- Подготовка белка: Очистка и подготовка структуры DYRK1A
- Подготовка лигандов: Конвертация в PDBQT формат
- GPU-ускоренный докинг: AutoDock Vina с CUDA
- Ранжирование: Композитный скор с учетом активности, липидофильности, токсичности
datacon2025hack/
├── step_01_target_selection/ # Анализ и выбор мишени
├── step_02_activity_prediction/ # QSAR моделирование
├── step_03_molecule_generation/ # Генерация молекул
├── step_04_hit_selection/ # Виртуальный скрининг
├── data/ # Данные и результаты
├── utils/ # Утилиты
└── config.py # Конфигурация
- Data Processing:
polars,polars-ds,numpy - Chemistry:
rdkit,mordred,padelpy - Machine Learning:
scikit-learn,xgboost,lightgbm - Deep Learning:
torch,torch-geometric,transformers - Molecular Docking:
AutoDock Vina,OpenBabel - Visualization:
plotly,matplotlib,seaborn - Optimization:
optuna - Development:
uv,ruff,loguru
-
Python 3.13+
-
uv (менеджер пакетов):
# macOS brew install astral-sh/astral/uv # Linux curl -Ls https://astral.sh/uv/install.sh | bash # Arch Linux paru -S openbabel autodock-vina
-
OpenBabel и AutoDock Vina:
# Ubuntu/Debian sudo apt-get install openbabel autodock-vina # macOS brew install open-babel autodock-vina # Arch Linux sudo pacman -S openbabel autodock-vina
# Клонирование репозитория
git clone https://github.com/gulldan/datacon2025hack.git
cd datacon2025hack
# Установка зависимостей
uv sync
# Активация виртуального окружения
source .venv/bin/activate# Один клик - запуск всего pipeline
./run.sh# Step 1: Анализ мишеней
uv run python step_01_target_selection/run_target_analysis.py
# Step 2: QSAR моделирование
uv run python step_02_activity_prediction/data_collection.py
uv run python step_02_activity_prediction/run_descriptor_calc.py
uv run python step_02_activity_prediction/train_activity_model_scaffold.py
# Step 3: Генерация молекул
uv run python step_03_molecule_generation/run_generation.py
uv run python step_03_molecule_generation/validate_generated.py
# Step 4: Виртуальный скрининг
uv run python step_04_hit_selection/run_vina.py
uv run python analize_results.py
uv run python desirability_ranking.py
uv run python draw_molecules.py- QSAR модель: R² = 0.628, RMSE = 0.718 (scaffold split)
- Генерация: 981 валидных молекул из 1000 сгенерированных (98.1% валидность)
- Докинг: 809 соединений успешно проанализировано (5 молекул не удалось подготовить)
- Время выполнения: ~1 часа на CPU
- Fine-tuning: 3 эпохи, loss: 2.71 → 0.66 → 0.32
Lipinski Rule of 5 (814 молекул):
- ✅ MW ≤ 500: 789/814 (96.9%)
- ✅ LogP ≤ 5: 739/814 (90.8%)
- ✅ HBD ≤ 5: 814/814 (100.0%)
- ✅ HBA ≤ 10: 814/814 (100.0%)
- ✅ TPSA ≤ 140: 811/814 (99.6%)
- 🎯 Все правила Lipinski: 727/814 (89.3%)
CNS Drug Filters (для терапии БА):
- ✅ MW ≤ 450: 729/814 (89.6%)
⚠️ LogP ≤ 3: 387/814 (47.5%)⚠️ TPSA ≤ 90: 580/814 (71.3%)⚠️ RotB ≤ 3: 287/814 (35.3%)⚠️ CNS_MPO ≥ 4: 200/814 (24.6%)- 🎯 Все CNS фильтры: 63/814 (7.7%)
Docking Performance:
- 🎯 Средний docking score: -6.63 kcal/mol
- 🎯 Лучший docking score: -10.72 kcal/mol
- 🎯 Соединения с score ≤ -7: 226/814 (27.8%)
Физико-химические / CNS-drug-likeness:
- ✅ MW ≤ 450 Da: 729/814 (89.6%)
- ✅ LogP 1-4: 538/814 (66.1%)
⚠️ TPSA < 70 Ų: 295/814 (36.2%)- ✅ HBD ≤ 3: 795/814 (97.7%)
- ✅ HBA ≤ 7: 786/814 (96.6%)
- ✅ RotB ≤ 8: 809/814 (99.4%)
⚠️ QED 0.4-0.8: 478/814 (58.7%)⚠️ CNS_MPO ≥ 4: 200/814 (24.6%)
Барьер кровь-мозг / проницаемость:
⚠️ logBB > -0.3: 427/814 (52.5%)- ❌ P-gp efflux < 2: 46/814 (5.7%)
Целевая аффинность:
- ❌ Docking score < -8 kcal/mol: 38/814 (4.7%)
ADMET-безопасность:
- ❌ hERG IC₅₀ > 10 µM (hERG < 0.3): 32/814 (3.9%)
Синтетическая реализуемость:
- ✅ SA-score < 5: 814/814 (100.0%)
🎯 Результат: 0/814 (0.0%) молекул проходят все строгие критерии для терапии БА
Проект генерирует детальные визуализации:
- Молекулярные структуры топ-кандидатов
- Параметрические таблицы с цветовой кодировкой
- Распределения дескрипторов
- Анализ docking poses
🎯 Молекулы, максимально близкие к прохождению всех критериев
| Молекула | Пройдено критериев | Не пройденные критерии (значение, порог) |
|---|---|---|
| lig_23 | 10/13 | P-gp efflux: 3.11 (>2), Docking: -6.27 (> -8), hERG: 0.49 (<0.3) |
| lig_77 | 10/13 | P-gp efflux: 2.80 (>2), Docking: -6.72 (> -8), hERG: 0.48 (<0.3) |
| lig_90 | 10/13 | P-gp efflux: 3.17 (>2), Docking: -6.32 (> -8), hERG: 0.51 (<0.3) |
| lig_107 | 10/13 | P-gp efflux: 2.78 (>2), Docking: -6.63 (> -8), hERG: 0.45 (<0.3) |
| lig_109 | 10/13 | P-gp efflux: 3.18 (>2), Docking: -6.37 (> -8), hERG: 0.51 (<0.3) |
| lig_134 | 9/13 | QED: 0.89 (0.4-0.8), P-gp efflux: 3.12 (>2), Docking: N/A (<-8), hERG: 0.43 (<0.3) |
| lig_156 | 9/13 | QED: 0.93 (0.4-0.8), P-gp efflux: 2.55 (>2), Docking: N/A (<-8), hERG: 0.37 (<0.3) |
| lig_351 | 9/13 | QED: 0.93 (0.4-0.8), logBB: -0.32 (> -0.3), P-gp efflux: 2.42 (>2), Docking: N/A (<-8), hERG: 0.35 (<0.3) |
| lig_519 | 9/13 | QED: 0.86 (0.4-0.8), CNS_MPO: 3.00 (≥4), P-gp efflux: 3.23 (>2), Docking: N/A (<-8), hERG: 0.44 (<0.3) |
| lig_540 | 7/13 | TPSA: 78.68 (<70), QED: 0.88 (0.4-0.8), CNS_MPO: 2.00 (≥4), logBB: -0.62 (> -0.3), P-gp efflux: 2.37 (>2), Docking: N/A (<-8), hERG: 0.36 (<0.3) |
Примечание:
- P-gp efflux: должно быть <2 (чем меньше, тем лучше проникновение в мозг)
- Docking: должно быть < -8 (чем меньше, тем выше аффинность)
- hERG: должно быть <0.3 (чем меньше, тем ниже риск кардиотоксичности)
- QED: 0.4-0.8 (оптимальный диапазон лекарственной привлекательности)
- CNS_MPO: ≥4 (оптимально для CNS)
- TPSA: <70 (оптимально для проникновения через ГЭБ)
- logBB: > -0.3 (лучше проникновение через ГЭБ)
Вывод: Ни одна молекула не проходит все строгие критерии, но топ-5 молекул проходят 10 из 13 критериев. Основные барьеры — P-gp efflux, docking score и hERG.
Проект выявил 5 наиболее перспективных соединений с высокими показателями:
| Соединение | Composite Score | Docking Score | LE | LLE | CNS Score |
|---|---|---|---|---|---|
| lig_674 | 0.207 | -6.06 kcal/mol | 0.26 | 5.75 | 4 |
| lig_155 | 0.093 | -4.99 kcal/mol | 0.25 | 4.44 | 4 |
| lig_232 | 0.081 | -5.54 kcal/mol | 0.25 | 4.94 | 3 |
| lig_794 | 0.066 | -5.64 kcal/mol | 0.25 | 4.75 | 3 |
| lig_601 | 0.056 | -7.02 kcal/mol | 0.27 | 6.17 | 3 |
📊 Composite Score - наш композитный скор, учитывающий:
- Docking score (связывание с мишенью)
- ADMET свойства (токсичность, метаболизм)
- CNS-специфичные параметры (проникновение в мозг)
- Лигандную эффективность (LE, LLE)
- Химическую привлекательность (QED, SA score)
Основные параметры настраиваются в config.py
datacon2025hack/
├── 📊 step_01_target_selection/ # Анализ мишеней
│ ├── run_target_analysis.py
│ └── reports/
├── 🧪 step_02_activity_prediction/ # QSAR моделирование
│ ├── data_collection.py # Сбор данных из ChEMBL
│ ├── descriptor_calculator.py # Расчет дескрипторов
│ ├── feature_selection.py # Отбор признаков
│ ├── train_activity_model_*.py # Обучение моделей
│ └── results/ # Результаты моделирования
├── 🧬 step_03_molecule_generation/ # Генерация молекул
│ ├── run_generation.py # Основной скрипт генерации
│ ├── *_generator.py # Различные генераторы (VAE, Transformer)
│ ├── *_finetuner.py # Fine-tuning модели (DPO, RLHF)
│ ├── validate_generated.py # Валидация молекул
│ └── results/ # Сгенерированные молекулы
│
│ 📁 **Экспериментальные файлы** (не использовались в финальном pipeline):
│ ├── selfies_vae_generator.py # SELFIES VAE генератор
│ ├── transformer_vae_generator.py # Transformer VAE
│ ├── dpo_finetuner.py # Direct Preference Optimization
│ ├── rlhf_finetuner.py # RLHF fine-tuning
│ ├── docking_guided_generator.py # Docking-guided generation
│ └── optuna_tune_vae.py # Hyperparameter tuning для VAE
├── 🎯 step_04_hit_selection/ # Виртуальный скрининг
│ ├── protein_prep.py # Подготовка белка
│ ├── ligand_prep.py # Подготовка лигандов
│ ├── run_vina.py # Докинг
│ ├── accelerated_docking.py # GPU-ускоренный докинг
│ ├── docking/ # Файлы докинга
│ └── results/ # Результаты скрининга
├── 📁 data/ # Данные
│ ├── raw/ # Исходные данные
│ ├── processed/ # Обработанные данные
│ └── descriptors/ # Молекулярные дескрипторы
├── 🛠️ utils/ # Утилиты
│ ├── logger.py # Логирование
│ └── get_box_center.py # Расчет центра бокса
├── 📋 config.py # Конфигурация
├── 🚀 run.sh # Скрипт запуска
├── 📊 analize_results.py # Анализ результатов
├── 🎯 desirability_ranking.py # Ранжирование по дезирабельности
├── 🖼️ draw_molecules.py # Визуализация молекул
└── 📄 README.md # Документация
DataCon 2025 - Хакатон по drug discovery
Презентация: Google Slides
Создано с ❤️ для продвижения drug discovery с использованием современных ML подходов